去势抵御性前例腺癌（CRPC）是前例腺癌现况的终末关键期，其重点推动因素分析为雄生长激素肾上腺素受体（AR）无线信号灯无线信号通路再重置。AR无线信号灯阻止剂（如恩杂鲁胺）虽能及时阻止CRPC现况，但抗药性率高，不究为药学诊疗的核心思想难以解决的问题。

2025年10月23日，广州实验室设计公司-睿成建筑社会/山大齐鲁/浙江省社会合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

研发的结果

01.几组学阐述绑定ZDHHC2为关键所在细胞

蛋清组、脂质组、棕榈酰化体现组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2这会有利于CRPC癌细胞在恩杂鲁胺治療后的活多久

02.ZDHHC2的转录控制

能够ChIP-Atlas表明FOXA1、AR等将会控制ZDHHC2，ChIP-seq提示 FOXA1在ZDHHC2进行子的占用率之间的关系性增大，而AR无之间的关系（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均之间的关系性减轻ZDHHC2的mRNA及蛋白质总体级别（图2E-H），过表达方式FOXA1则调涨ZDHHC2（图2I）；CXXC5需搭配TET2才会控制ZDHHC2，且TET2影响不忽略其酶活（图2K-L）；且表明FOXA1/CXXC5/TET2分手后复合物能够增強ZDHHC2进行子区H3K27ac总体级别，转录调涨ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺耐药肺结核的CRPC癌细胞中，ZDHHC2DNA的转录含量调涨

03.ZDHHC2可以通过能够抑制铁自杀推进抗药性

ZDHHC2敲低的C4-2人体受损受损细胞蛋白酶组提示，铁突然突然身故者的最为关键的推动指数公式ACSL4重要调涨（图3C），脂质组提示脂质分解失常（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1清理（ZDHHC2可以抑溶液剂）可重要增高CRPC人体受损受损细胞的脂质过被氧化级别、MDA占比、脂质ROS，缩减人体受损受损细胞自愈（图3H-J）；ZDHHC2过描述可缩减可以达到铁突然突然身故者公式，形成线粒身形态（图3K-L）；铁突然突然身故者可以抑溶液剂（Lip-1）可改废恩杂鲁胺对强烈CDX类别的抑瘤作用，证明书铁突然突然身故者是恩杂鲁胺功效的的最为关键的介导主观因素。

图3 ZDHHC2能够 治理和改善脂质过腐蚀物转成和铁阵亡，推动恩杂鲁胺耐药理作用性

04.ZDHHC2使用USP19增进ACSL4泛素-蛋清酶体分解

ZDHHC2仅印象ACSL4蛋清水准（不印象mRNA），泛素-蛋清酶体减弱剂（MG132）不可逆转转ACSL4生物可降解，而自噬减弱剂（Baf-A1）无用，证明书其自我调节根据泛素化生物可降解（图4A-C）；棕榈酰化蛋清组挑选到4个泛素各种对应蛋清，仅敲低USP19可降低了ACSL4蛋清水准（不印象mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4同时能够 效应（GSTpull-down/PLA核实），使用减弱ACSL4的K48位泛素化延伸其半衰期（图4H-I、4O-Q）；前某腺癌组识处理器界面显示ACSL4与USP19蛋清水准正各种对应，与ZDHHC2负各种对应（图4B-G）。

图4 ZDHHC2根据USP19促使ACSL4的泛素-蛋白酶酶体降解塑料

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19直观相运用，相运用区城为ZDHHC2的PC版（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT检测证件USP19存在着内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR选择现示，仅ZDHHC2敲除可为重要拉低USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过把你想表达出来可不断增强其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化蛋清组及基因突变率检测证件，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S基因突变率体棕榈酰化情况为重要拉低（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化暗改其与ACSL4的依照

ZDHHC2过表现可限制USP19与ACSL4的上下级能力，TTZ1正确处理或ZDHHC2敲除则升降学习该能力（图6A-C）；USP19C152S基因突变体与ACSL4依照更强，可有效升降学习铁死、升降恩杂鲁胺特别敏理想化（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低可逆性转ZDHHC2敲低介导的铁死刺激启动，证件ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的炎症因子聊天（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会暗削其与ACSL4的彼此之间做用，借以利用限制铁消失来提高耐药力性

07.ZDHHC2调控剂TTZ1的有效时间与的完整性

ZDHHC2敲除后，TTZ1不用再导致ACSL4能力、铁阵亡指标体系及恩杂鲁胺强烈性（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1强烈/抗药肺结核体细胞及恩杂鲁胺抗药肺结核PDX绘图中，TTZ1可为显著恢复原状ACSL4能力、促活铁阵亡、瓦解抗药肺结核（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺联合技术运用不导致小鼠体脂率、身体功能表（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺清理后加速CRPC组织细胞的存留

文章内容总结ppt

本探析对去势忍受性前端腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药状况，借助几组学了解看到棕榈酰转出酶ZDHHC2是主要驱动程序指数公式，会造成恩杂鲁胺抗药；探析团队合作发掘的ZDHHC2特男人仰中药制剂TTZ1可在CRPC血细胞系和我们起源异种移栽（PDX）对模型中治愈恩杂鲁胺抗药，可确认ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是解决CRPC抗药的能够用药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中问题过表达方式，并可抑制铁消失制度化图

拜谱个人心得体会

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱菌物可提供了成品常用面、科技体系建设最发育成熟的半胱氨酸装饰国产成品，具有棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺硝化作用、被氧化恢复、游走巯基，积累作文了丰富多彩的建设实践经验值，助力器一国产文章标题刊发。用于脂质分解验测各个领域的深入者，拜谱菌物建设了建立完善的脂质分解处理好方案设计带有:MLT4500医学界mtk量靶点药物脂质组、PLT5500绿植mtk量靶点药物脂质组、靶点药物脂质组（2500+）、短链油脂酸、游走油脂酸靶点药物分解组以其非靶点药物脂质组、认可服务咨询，的合作共研!

对比论文资料

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（对比文献综述有误，更改为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）