心肌纤维棉素化是许多大脑重大疾病不正常继发性的首要影响因素，现今由于缺乏可以直接根据成纤维棉素細胞的特殊效果调理。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，这样不仅具体分析了心肌纤维板化的不一样能够引起病发的机理，还发掘好几回款已应用药物治疗的新的主要用途是什么，为某些大问题创造了推动性化解计划。

研究方案但是

01、基本点靶点

SNO-PKM2在心肌玻纤化中特情人偏高

研究通过S-亚硝基化淡化核营养物质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高表现于CFs、心肌体细胞中未测试到，称为中心分析的对象。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，证明NO是遮盖由来。这类得知第三次要明确SNO-PKM2是心肌纤维棉化的特情人遮盖淀粉酶，为长效机制科学研究自动隐藏价值体系靶点。

图1 SNO-PKM2在心肌弹性纤维化的时候中增高

02、装饰位点

Cys49和Cys326是主要职能位点

实现色谱仪色谱-串联和并联质谱定量分析，脱贫攻坚鉴定会PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO淡化关键点位点。的功能手机验证表现，沉默无言内源性PKM2后，实现表现Cys49/326S双突变的体（MUT）可是完全阻挡AngII分析的SNO-PKM2增大，并克制CFs修改密码图标物α-SMA表现，且不损害基线模式下PKM2的四聚化和酶灵活性。

图2 PKM2的S-亚硝基化发生了在Cys49/326位点

03效果现象

SNO-PKM2缓和PKM2活性酶驱程CFs促活

架构阐述出现Cys49和Cys326是在PKM2促使架构域，掩盖后会大幅度降PKM2酶灵渗透性，毁损其高灵渗透性四聚体架构（双变化体可修复）。的功能表上，SNO-PKM2实现抑止PKM2，引致糖酵解不畅、磷酸戊糖路径成功激活的代谢转化重和程序编写，一起引起线粒体耗氧率大幅度降、ROS提升、膜电位差丢弃，决定性推向CFs增值及向肌成食物纤维神经元分裂。心衰用户心肌结构中PK酶灵渗透性不错最低供体，验正了一项的功能表改动。

图3 SNO-PKM2有利于核心成合成合成纤维癌细胞系向肌成合成合成纤维癌细胞系细胞分化

04、原子考核机制

GSN依耐行业带动线粒体过度紧张裂开

采用免疫性共沉淀物联系实际质谱深入分析，筛分出与PKM2完美能力的凝溶胶淀粉酶（GSN）为核心内容上中游分子结构。试验断定，AngII影响后，PKM2与GSN联系实际减少，GSN与和动力关联淀粉酶1（DRP1）联系实际带动。制度上，SNO-PKM2采用降PKM2四聚化，降低GSN，带动DRP1-S616位点磷硝化作用及线粒体转化，致使线粒体神经太过紧绷分列，终结刺激启动CFs。敲低GSN或能够抑制CaMKII可恰恰能阻隔该具体步骤，不可逆转化学纤维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶蛋清依赖关系性行为介导DRP1的线粒体转位

5、内校验

PKM2敲除病况氯纶化，基因变异体可解救

营造CFs非特异朋友PKM2平行性敲除（cKO）小鼠，TAC做手木后出现：cKO小鼠左心收縮/舒张特点严重（EF、FS降底，E/E’提高），心肌肥大、胶原形成有明显增大，印证CFs中PKM2不全变轻钎维化。向cKO小鼠转染SNO反击型PKM2双突变的体后，出现病理学表型均有明显大逆转，而转染野生植物型PKM2不存在疗效，同時心肌集体中SNO-PKM2平行、线粒体分裂主义水平恢复功能合适。

图5 SNO-PKM2可诱发TAC小鼠出现肾脏肥大和肾脏弹性纤维化

06、医治空间

mitapivat使用量依赖于性消除食物纤维化

身体工作展示，mitapivat用量依靠性身高PKM2可溶性，减低纤维素棉化标识物表明；肚子里工作中，TAC小鼠给与mitapivat（10/50mg/kg，本周十几次）后，心脏病基本功能、心肌肥大及纤维素棉化均相关系数改进（P<0.0001），高用量可以EF、FS相似健康质量。除此之外，mitapivat具有特征治疗方法（TAC后及时给药）和治疗方法（TAC后2周给药）做用，且无显眼肝肺肾副做用。

图6 mitapivat预正确处理避免了TAC诱发的心肌纤维棉化和脑力器官衰竭

好文章个人心得体会

本研发探讨第一时间论述“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体裂开-心肌仟维化”的完整详细工作机制：PKM2的Cys49和Cys326位点亚硝化细菌体现，使用可抑制其活力性与四聚化、串扰GSN间接用，带动DRP1介导的线粒体过度紧张裂开，然后重置CFs。PKM2重置剂（尤其要是mitapivat）可阻隔此病理环路，有郊消除仟维化。mitapivat已将建临床研发试验应运，健康性确定，有希望加快力促至心肌仟维化临床研发试验研发探讨，为一种由于缺乏靶向疗法控制的疾患出具新管理策略。

拜谱个人总结

该设计立即具体分析SNO-PKM2（Cys49/326位点）依据GSN-DRP1径路驱动包线粒体过量分化，决定促活心肌成弹性氯纶素体细胞致使心肌弹性氯纶素化；FDA获准肿瘤药物mitapivat可依据促活PKM2恰恰能阻隔该径路，为心肌弹性氯纶素化能提供新手术治疗方式。

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Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.