在癌症免疫性力医疗这个领域，腮腺上皮细胞重置dna3（LAG3）做为继PD-1、CTLA-4后的第三点大免疫性力檢查点，其职能调整缘由经常悬而未决。常用探讨异常于不足直接性数据信号读数和配体职能的纠纷，始终无法 阐发LAG3怎样才能顺利通过配体结合实际触及可以抑制性职能。

2025年3月18日上海科技大学王皞鹏课题组在Cell杂志社（IF 45.5）上发表了题为“Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs”的研究文章，凭借泛素化表达组学与什么难以理解的度蛋清质组学的厚度推进，首个作图了LAG3促活的各式各样表达图谱，揭示了其从“膜束缚”到“信号释放”的构象开关机制。这一突破不仅为免疫检查点研究提供了技术范式，更彰显了多组学联动的强大解析能力。

配体相结合打断LAG3泛素化

为破解LAG3激活的分子开关，研究团队采用高精确度度泛素化呈现组学方法，在T细胞-抗原呈递细胞（APC）共培养体系中捕捉关键修饰事件。通过免疫沉淀质谱（IP-MS）对LAG3胞内区深度覆盖，首次发现K498位点在配体激活后5分钟内发生快速泛素化（图1C）。突变实验证实，K498是唯一泛素化位点，且该修饰依赖配体结合（图1D-E）。值得注意的是，修饰组学定量分析显示，仅4%-7%的LAG3分子被修饰，揭示了“局部激活、全局调控”的时空特异性特征。研究还发现泛素化仅发生于膜结合型FGL1，可溶性FGL1因无法稳定锚定于APC膜表面而失效，揭示了配体功能的物理定位依赖性。

图1 配体联系诱发LAG3的短时间泛素化

（摘自：Jiang, et al., Cell, 2025）

非挥发性泛素化提高LAG3性能

传统观点认为受体泛素化多介导降解，但本研究通过对比野生型与泛素化缺陷型（LAG3KR）小鼠T细胞，发现泛素化不改变LAG3稳定性（图2A-C）。质谱鉴定显示其泛素链以K63连接为主（图2D-F），表明非降解性修饰特征。功能实验进一步证明，LAG3KR突变体丧失抑制IL-2分泌的能力（图2I），而强制暴露FSALE基序可恢复功能，体现了泛素化确认发展空间位阻被破坏膜融合、脱离促使数据信息的原子思维。

图2 泛素化以不信任淀粉酶水解反应的习惯调整LAG3基本功能

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

CBL家簇E3相连酶的三重改善

利用TurboID周围标记符号血清质组学技艺（图3A），研究者筛选出c-Cbl和Cbl-b为LAG3泛素化的核心E3连接酶（图3B）。双敲除Jurkat细胞中，LAG3泛素化完全消失（图3D），抑制功能随之丧失（图3I）。尽管CBL介导的泛素化仅占其对T细胞抑制功能的10%，但其在肿瘤微环境中的特异性贡献仍为靶向治疗提供了新方向。

图3 Cbl-b和c-Cbl介导LAG3泛素化和缓和功能性

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

宠物模板与诊疗转化率的价值

在MC38和B16黑色素瘤模型中，LAG3KR小鼠的肿瘤生长显著受限，PD-1联合治疗完全缓解率提升至50%。临床单细胞数据分析显示，LAG3/CBL共理解高的人群T内部哀竭标签TOX不错上浮（图4K），基于此开发的免疫组化检测方案使患者缓解率提升51.7倍（图4N），彰显蛋白质组学在转化医学中的潜力。

图4 LAG3泛素化为为肿瘤免疫性缓解中的风险生物技术标示物

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

个人总结

本实验经由泛素化掩盖组学冻结新动态信号灯旋钮、血清质组学剖析E3接入酶手机网络，模式具体分析了LAG3刺激的大氧分子思维逻辑。这种成果展这样不仅为免疫系统力抗体捡查点新机制实验提供了了多个学聚合的系统模板制作，非常靶点泛素化环路的药剂发展及病号上下分层方法打牢了大氧分子核心。之后，对应泛素化环路的药剂挑选或整改型免疫系统力抗体发展，一般超出总数免疫系统力抗体捡查点方式的响应的短板，为精确恶性肿瘤免疫系统力抗体缓解引入新电能。

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考生文献综述：

Jiang Y, Dai A, Huang YW, Li H, Cui J, Yang HC, Si L, Jiao T, Ren ZX, Zhang ZW, Mou S, Zhu HR, Guo WH, Huang Q, Li YL, Xue MM, Jiang JW, Wang F, Li L, Zhong QY, Wang K, Liu BC, Wang JJ, Fan GF, Guo J, Chen L, Workman CJ., Shen ZR, Kong Y, Vignali DA, Xu CQ, Wang HP. Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs. Cell. 2025. doi: 10.1016/j.cell.2025.02.014