自2020年Nature首先新闻报导乳硝化作用表达，乳酸这款“细胞代谢有害垃圾”一跃称得上“遗迹小碳原子”，近于“几年窗下没人问，一次走红九州知”。至终道，是 三羧酸反复（TCA）在期间结果的衣康酸（Itaconate，ITA）跟乳酸竟有同等的境地，从开已经开始的“另作别用”，到大家发展其为重要的生物技术学功能性，有点是在天然免疫调整论述教育领域。现如今，我带你飞在一块分析两下衣康酸的“上辈子”与“此生”。

01、衣康酸的表明与进步

衣康酸的表明可能可追溯19世记30那个年代（图1）。开慢慢常见身为一个极为重要的设计人工和石油化工生產主要原料被熟记。1840年，国外学界Gustav Crasso认定了衣康酸是顺乌头酸热分解的影响的生成物，重在新排列三顺乌头酸（aconitate）的英语怎么说英语字母步骤，将该生成物起名为衣康酸（itaconate）。 衣康酸的未来发展精力了从较早的工农业采用到再一次基本概念其两栖動物学模块表的转换。等到近10好久，专业家们才发现衣康酸的存在于乳期两栖動物巨噬组织内，然后有的是种体现了重中之重免疫抗体细胞控制模块表的细胞基础代谢结果。201一年，Michelucci等等呈现了乳期两栖動物中衣康酸的两栖動物结合行业。自那已后，海量研究分析方案反复强调了衣康酸在免疫抗体细胞不起目的、细胞基础代谢和感染区间内重中之重过程的重中之重目的，研究分析方案转化率持续性增加（图2）。

图1：衣康酸(ITA)研究探讨时表

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

图2：PubMed衣康酸及衣康过酸呈现资料汇总

02、衣康酸在区别疾病症状学习中的应该用

作TCA无限循环中的前面消化吸收物，衣康酸可以消化吸收、天然天然免疫力和微生物传染左右的相护做用，为手术根治天然天然免疫力微生物传染性病毒保证了换用手术根治方式。Lampropoulou等等第三次证实静脉血管输注DMI可极大减少小鼠坏死过后的冠心病面積，之后刊出了数篇综述，新闻了在各式微生物传染性病毒的家禽对模式中予以ITA或其催化呈现ip产业物的手术根治益处，有抵抗毒和微生物传染，以避免斑秃、尿毒症、棉纤维化、心房试管移植、I/R挫裂伤、高血压症、骨肘肩周炎、面神经退行性病毒、败血症、肿癌等(表1-2)。等等分析着重于了为ITA的诊治在各不相同病毒经验下可以微生物传染和相应的方面的问题的多方面提升空间。于此，这几天的分析表述，在小鼠对模式中，IRG1DNA的不全大大减少了肿癌成长并改善了天然天然免疫力手术根治的作用。一直以来，等等发展为在医学环保中找寻对于ITA手机信号的手术根治方式保证了最令信认的原理条件。 （表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表1 衣康酸名词解释诞生物在不同的疫情模式中的参与性工作机制

（表源：Yang, Wenchang et al.,Cell Mol Biol Lett. 2023）

表2 衣康酸以至于在肿瘤中的能力

03、衣康酸的生物技术结合与新陈代谢

衣康酸是TCA重复往复的间生成物，由免疫性系统力初次应答DNA1（IRG1）打码的乌头酸脱羧酶（ACOD1）使顺乌头酸脱羧有了。辅乳期爬行动物组织内部核核，常见是骨髓组织内部核核，有了ITA用作免疫性系统力反馈的这有些，并根据它来上下调整感染。在有了ITA的组织内部核核中，ITA分析消化吸收可确认三歩反馈实行：第一个ITA导出为衣康酰辅酶a，第二步衣康酰辅酶a水合为檸檬酰辅酶a，在最后檸檬酰辅酶a裂解为乙酰辅酶a和异丙醇酸，分别为由琥铂酰辅酶a自动制作而成酶（SCS）、甲基戊烯二酰辅酶A水合酶（AUH）和檸檬酸裂解酶β亚基样（CLYBL，也称作檸檬酰辅酶a裂解酶）催化剂的作用。虽然异丙醇酸可能打开繁多消化吸收渠道，具有TCA重复往复(图3)，但尚不知晓ITA分析消化吸收是否有促进感染其间免疫性系统力组织内部核核的消耗的能量和生物制品自动制作而成需要。

图3：衣康酸的基础代谢极其相似物和并衍生物

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024） 在组成上，衣康酸就是一种拥有α,β-不饱和烯烃的五碳二羧酸，它在组成类式于磷酸烯醇式二甲苯酸(PEP)、α-酮戊二酸(α-KG)、琥铂酸、丙二酸和富马酸等另一个消化吸收物，为其寡头垄断性可以抑制糖消化吸收流程中关键性酶带来了组成依据，导致通过体细胞消化吸收重java开发。衣康酸的酯化研究物，4-辛基衣康酸（4-octyl itaconate，4-OI）和衣康酸二甲酯（Dimethyl itaconate，DMI）(图3)，一般是主要用于在身体和自身仿真其微生物工程反应，而且植物的根拥有高的膜构建性，且与衣康酸微生物工程学功能性相像，4-OI可在胞内转变为衣康酸，这为衣康酸的医疗机械产品研发带来了了太多概率，也为来源于衣康酸的新辽法列出了放向。

04、衣康酸的的功效靶点和的功效规则

与很多数的之间商组织细胞膜产怪物不一，ITA不体验与动能组织细胞膜发生或怪物生成一些的组织细胞膜发生有效途径，这呈现它有机会常见独立的于之间商组织细胞膜发生发生其实用系统键。结束2年的研发得知，辅乳宠物组织细胞膜中发生的ITA看作的一种信号灯灯原子，用紧密联系和不良影响不一靶淀粉酶的实用系统键来调理免疫检测抗体响应(图4)。① ITA能够仰制组织细胞膜发生酶虎珀酸脱氢酶(SDH)，以至于虎珀酸沉淀，变化组织细胞膜组织细胞膜发生。② ITA试述衍怪物吸引共价淀粉酶质烷基化。KEAP1 E3泛素接入酶的烷基化能够仰制KEAP1介导的NRF2可降解并系统激活NRF2介导的氧化不起作用应激不起作用响应。③ ITA能够仰制TET DNA双加氧酶，推动DNA甲基化，调理dna表示。④排出型ITA看作G淀粉酶偶联肾上腺素受体(GPCR)淀粉酶OXGR1的焦躁剂，推动Ca2+信号灯灯通道。知晓ITA紧密联系对一些淀粉酶质的调理，既对ITA在免疫检测抗体调理中的实用系统键，况且对其隐性的调理运用都是为重要价值。

图4：衣康酸的功用靶点和功用策略

（图源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

值得一提的是，由于衣康酸含有亲电的α,β-不饱和羧基，可以接受来自潜在相互作用配偶体的电子对，因此衣康酸的一个关键机制是凭借迈克尔暴伤症状（Michael addition reaction）烷基化淡化涉及到的球脂肪酸的半胱氨酸残基，从而调节相应蛋白质的功能。例如，通过烷基化修饰KEAP1（Kelch like ECH associated protein 1）蛋白并激活Nrf2信号通路减轻巨噬细胞的炎症反应及氧化应激。除了KEAP1，ITA或其衍生物还可以烷基化其他蛋白质(表3)，包括功能上经过验证的ITA靶向蛋白质，如ICL 1；代谢酶GAPDH、ALDOA和LDHA；以及炎症小体蛋白 (NLRP3)、GSDMD、JAK1、TFEB和STING。

（表源：Ye, Dan et al.,Trends Endocrinol Metab. 2024）

表3 ITA还有其并衍生物的影响靶点和影响措施

05、经典传奇论文参考文献分享到

专著一

日文大标题：Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1（NATURE，Q1，2018）

中文版宝贝标题：衣康酸是一种抗炎代谢物，可通过KEAP1的烷基化激活Nrf2

探索信息：内源性代谢物衣康酸最近作为巨噬细胞功能的调节剂出现，但其确切的作用机制仍知之甚少。在这里，作者表明衣康酸是小鼠和人类巨噬细胞中脂多糖激活抗炎转录因子 Nrf2（也称为 NFE2L2）所必需的。作者发现衣康酸通过半胱氨酸残基的烷基化直接修饰蛋白质。衣康酸使 KEAP1 淀粉酶上的半胱氨酸残基 151、257、288、273 和 297 烷基化，使Nrf2能够增加具有抗氧化和抗炎能力的下游基因的表达。衣康酸的抗炎作用需要激活Nrf2。描述了一种新的细胞渗透性衣康酸衍生物4-辛基衣康酸的使用，它可以防止体内脂多糖诱导的致死并减少细胞因子的产生。研究表明I型干扰素可促进Irg1（也称为 Acod1）的表达和衣康酸的产生。此外，作者发现衣康酸的产生限制了I型干扰素的反应，表明涉及干扰素和衣康酸的负反馈回路。研究结果表明，衣康酸是一种重要的抗炎代谢物，它通过Nrf2发挥作用以限制炎症和调节I型干扰素。

期刊论文二

国外英文宝贝标题：Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity（DEVELOPMENTAL CELL，Q1，2024）

英文版题目：SLC13A3介导的衣康酸胞内转运增强肝脏抗菌先天免疫

探究知识：衣康酸是一种免疫调节代谢物，由炎性巨噬细胞中的线粒体酶免疫反应基因 1 (IRG1) 产生。我们最近发现了衣康酸从炎性巨噬细胞中释放的重要机制。然而，细胞外衣康酸是否被非髓系细胞吸收以发挥免疫调节功能仍不清楚。在这里，作者使用定制设计的 CRISPR 筛选来识别二羧酸转运蛋白溶质载体家族13成员3 (SLC13A3) 作为衣康酸输入者，并描述 SLC13A3 在衣康酸改善肝脏抗菌先天免疫中的作用。从功能上讲，肝脏特异性缺失 Slc13a3 会损害体内和体外肝脏抗菌先天免疫。从机制上看，衣康酸通过 SLC13A3 吸收可诱导转录因子 EB (TFEB) 依赖性溶酶体生物合成，进而改善小鼠肝细胞的抗菌先天免疫力。这些发现表明 SLC13A3 是小鼠肝细胞中衣康酸的关键输入者，将有助于开发有效的衣康酸抗菌疗法。

（图源：Chen, Chao et al.,Dev Cell. 2024）

参考文献三

英文翻译名称：4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING（Cell Reports，Q1，2023）

英文版大标题：4-辛基衣康酸作为代谢衍生物通过STING烷基化抑制炎症

研究探讨网站内容：Krebs循环衍生的代谢产物衣康酸的产生是由免疫反应基因1（IRG1）催化的，它有可能通过靶蛋白的烷基化或竞争性抑制将活化巨噬细胞中的免疫和代谢联系起来。为了支持这一点，之前的研究表明，干扰素基因刺激因子（STING）信号平台在巨噬细胞免疫中发挥枢纽作用，并对脓毒症的预后产生深远影响。有趣的是，作者发现衣康酸，一种内源性免疫调节剂，可以显著抑制STING信号的激活。此外，作为可渗透的衣康酸盐衍生物的4-辛基衣康酸（4-OI）可以使STING的半胱氨酸位点65、71、88和147烷基化，从而抑制其磷酸化。此外，衣康酸和4-OI抑制脓毒症模型中炎症因子的产生。该研究结果拓宽了对IRG1-衣康酸轴在免疫调节中的作用的认识，并强调衣康酸及其衍生物是脓毒症的潜在治疗剂。

（图源：Li, Weizhen et al.,Cell Rep. 2023）

06、拜谱总结ppt

衣康酸不是直被人认为是非常首要的化工类產品，近来来科学研究得知衣康酸可在哺乳期间节肢动物人体炼制，是三羧酸无限循环的非常首要ip产业物，兼有免役调节作用特异性的内源分解率物小分子形式，得以受人的关注。衣康酸都不饱满二元酸，内含的不饱满双键、羧基和羟基为其创造了调皮药剂学类别，形式中的亲电性α,β-不饱满羧酸形式对核营养物质上的特异性半胱氨酸残基展开烷基化突显（迈克尔加强作用），这一种反译后突显被是指“衣康酸突显（itaconation）”，转而会影响核营养物质功能模块，调节作用免役回话和分解率行业，为多类肠道疾病类药物技术创新保证新设想。

拜谱生物作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务体系，其中中医药学絕對按量靶点分解代谢转化率组(QMT1000)和精力分解代谢转化率靶点分解代谢转化率组产品均可对衣康酸及其类似物进行靶点绝定量分析检侧。近期，拜谱生物将推出基于化学蛋白质组学的衣康过酸体现组学产品，提供全面、精准、稳定的修饰位点信息，并结合生物信息学分析获得靶点蛋白的功能信息，敬请期待！

借鉴文献综述

1. Cunha da Cruz J,Machado de Castro A,Camporese Sérvulo EF. World market and biotechnological production of itaconic acid. 3 Biotech. 2018;8 (3):138. doi:10.1007/s13205-018-1151-0B4 2. Ye D,Wang P,Chen LL, et al. Itaconate in host inflammation and defense. Trends Endocrinol Metab. 2024;35 (7):586-606. doi:10.1016/j.tem.2024.02.004B1 3. Yang W,Wang Y,Tao K, et al. Metabolite itaconate in host immunoregulation and defense. Cell Mol Biol Lett. 2023;28 (1):100. doi:10.1186/s11658-023-00503-3B1 4. Liu S,Li RG,Martin JF. The cell-autonomous and non-cell-autonomous roles of the Hippo pathway in heart regeneration. J Mol Cell Cardiol. 2022;168:98-106. doi:10.1016/j.yjmcc.2022.04.018B2 5. Peace CG,O'Neill LA. The role of itaconate in host defense and inflammation. J Clin Invest. 2022;132 (2):. doi:10.1172/JCI148548B1 6. Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986Mills EL,Ryan DG,Prag HA, et al. Itaconate is an anti-inflammatory metabolite that activates Nrf2 via alkylation of KEAP1. Nature. 2018;556 (7699):113-117. doi:10.1038/nature25986B1 7. Chen C,Liu C,Sun P, et al. Itaconate uptake via SLC13A3 improves hepatic antibacterial innate immunity. Dev Cell. 2024;59 (21):2807-2817.e8. doi:10.1016/j.devcel.2024.07.011B1 8. Li W,Li Y,Kang J, et al. 4-octyl itaconate as a metabolite derivative inhibits inflammation via alkylation of STING. Cell Rep. 2023;42 (3):112145. doi:10.1016/j.celrep.2023.112145